Enkratna genska terapija, ki lahko pomembno upočasni napredovanje Huntingtonove bolezni
Doslej najmočnejši dokaz o možnosti upočasnitve napredovanja Huntingtonove bolezni prihaja iz preliminarnih rezultatov manjše klinične raziskave. Terapija se aplicira neposredno v možgane.
V klinično raziskavo je bilo vključenih 29 oseb v zgodnjih stadijih bolezni. Udeleženci, ki so prejeli visok odmerek genske terapije, so imeli v obdobju treh let kar 75-odstotno počasnejše napredovanje bolezni v primerjavi s kontrolno skupino. Iz podjetja uniQure (Amsterdam, Nizozemska), ki terapijo razvija, sporočajo, da je bil učinek statistično značilen pri več kliničnih kazalnikih. Poleg tega se je pri bolnikih v likvorju znižala raven nevrofilamenta (NFL), biomarkerja nevrodegeneracije.
V skladu z vnaprej določenim načrtom statistične analize, usklajenim in predloženim ameriški Agenciji za hrano in zdravila (FDA), je podjetje uniQure analiziralo klinične izide pri 29 bolnikih, zdravljenih z zdravilom AMT-130 (n=17 z visokim odmerkom; n=12 z nizkim odmerkom). Bolniki so bili spremljani 36 mesecev, z ocenami na časovnih točkah po 12, 24 in 36 mesecih. Rezultati za posamezno odmerno skupino so bili primerjani s kontrolno kohorto, izbrano iz naravnega zgodovinskega nabora podatkov Enroll-HD (n=940 za visoki odmerek; n=626 za nizki odmerek).
Glavni 36-mesečni rezultati učinkovitosti pri bolnikih, zdravljenih z visokim odmerkom AMT-130, so naslednji:
- 75 % počasnejše napredovanje bolezni po merjenju s prilagojenim composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) (p=0,003), kar je doseglo primarni cilj študije. Pri zdravljenih bolnikih je bila povprečna sprememba cUHDRS od izhodiščne vrednosti -0,38 v primerjavi s -1,52 pri kontrolni skupin.
- 60 % počasnejše napredovanje bolezni po merjenju s Total Functional Capacity (TFC) (p=0,033), kar je doseglo pomemben sekundarni cilj. Povprečna sprememba TFC pri zdravljenih bolnikih je bila -0,36, medtem ko je bila v kontrolni skupini -0,88.
- Prilagojeni pozitivni trendi pri drugih sekundarnih kazalnikih motorične in kognitivne funkcije, vključno s Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Stroop Word Reading Test (SWRT) in Total Motor Score (TMS):
- 88 % počasnejše napredovanje po SDMT (p=0,057), povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti -0,44 v primerjavi s -3,73 pri kontrolni skupini.
- 113 % počasnejše napredovanje po SWRT (p=0,0021), povprečna sprememba 0,88 v primerjavi s -6,98 pri kontrolni skupini.
- 59 % počasnejše napredovanje po TMS (p=0,1741), povprečna sprememba 2,01 v primerjavi s 4,88 pri kontrolni skupini.
- Povprečno znižanje NFL v cerobrospianlni tekočini od izhodiščne vrednosti za -8,2 %.
Pri genski terapiji podjetja uniQure se kot prenašalec uporablja neškodljiv adeno-asociirani virus (AAV), ki dostavi genetsko informacijo v prizadete možganske celice. Virus vnese načrt za sintezo kratke RNA-sekvence, t. i. mikroRNA, ki se veže na mRNA okvarjenega gena HTT in s tem prepreči nastajanje toksičnega proteina. Ko so virusni zapisi enkrat vneseni, celice trajno proizvajajo terapevtsko mikroRNA. Ameriška znanstvenika Victor Ambros in Gary Ruvkun sta za odkritje mikroRNA leta 2024 prejela Nobelovo nagrado.
Gre za soroden pristop kot pri predhodnem zdravilu, antisense oligonukleotidu, ki so ga aplicirali v cerebrospinalno tekočino bolnikov s Huntingtonovo boleznijo, da bi zavrli sintezo huntingtin proteina. Vendar je leta 2021 ta strategija v pozni fazi kliničnega preizkušanja spodletela, verjetno zaradi razredčitve RNA v cerebrospinalni tekočini ali pa zaradi razgradnje z encimi, ki cepijo RNA.
Zdravilo AMT-130 se infundira neposredno v kavdatno jedro in putamen – glavni možganski regiji, prizadeti pri Huntingtonovi bolezni. Gre za enkratni kirurški poseg, ki traja približno 12 ur. Skozi majhne odprtine v lobanji kirurg vstavi tanek kateter, ki sega do striatuma. Cilj je, da se virusni vektor AAV razširi po tarčnih področjih in dostavi DNA v nevrone, ki nato trajno proizvajajo mikroRNA, odgovorno za zaviranje sinteze mutiranega huntingtin proteina.
Kljub zahtevnosti nevrokirurškega posega ni bilo večjih neželenih učinkov. Podjetje uniQure pričakuje, da bo podatke predložilo ameriški U.S. Food and Drug Administration (FDA) še letos in zaprosilo za odobritev v začetku leta 2026. Podjetje je navedlo, da bo cena zdravila verjetno primerljiva z drugimi gensko terapevtskimi pristopi, ki lahko stanejo 1- 2 milijona USD.
Z podobnim programom genske terapije, ki uporablja sorodno molekularno zasnovo in strategijo dostave, je v klinično fazo letos vstopilo tudi podjetje Spark Therapeutics (v lasti farmacevtskega velikana Roche, Basel, Švica).
Zaradi majhnega števila udeležencev je rezultate, ki še niso bili objavljeni v recenzirani literaturi, treba obravnavati kot preliminarne.Če se bodo rezultati potrdili, bi terapija predstavljala prvo potencialno zdravljenje, ki lahko spreminja potek Huntingtonove bolezni, s katero živo Približno 75.000 ljudi v ZDA, Evropski uniji in Združenem kraljestvu. Upočasnitev bolezni lahko pomeni številna dodatna leta samostojnosti za bolnike, vendar terapija ni ozdravitev.
Obet, da je mogoče ljudem z motnjami napačnega zvijanja proteinov pomagati z znižanjem izražanja gena, ki jih kodira, je izjemno pomemben tudi za mnoge druge trenutno neozdravljive nevrološke bolezni. Te vključujejo znižanje izražanja APP, MAPT, SNCA, C9orf72, PRNP, TARDBP .
Gre za izjemen primer, ki poudarja pomen kliničnega raziskovanja in predstavlja vir upanja za vse, ki jih je prizadela ta huda bolezen. Ob vsakem dvomu o pomenu raziskovalne dejavnosti v univerzitetnih bolnišnicah je prav ta klinična študija najboljši odgovor.
Komentar:
Raziskovalci ugotavljajo, da ima litij – podobno kot železo, baker, magnezij in druge kovine – pomembno biološko vlogo v človeških možganih, kjer deluje v skrbno uravnoteženem ekosistemu. Amiloidni plaki to ravnovesje porušijo, saj nase vežejo litij in s tem zmanjšajo njegovo razpoložljivost za normalno delovanje možganov. Te ugotovitve so skladne s preteklimi populacijskimi raziskavami, ki so pokazale, da so višje koncentracije litija v okolju, tudi v pitni vodi, povezane z nižjo pojavnostjo demence.
Za konec pa naj omenimo še nedavno raziskavo, izvedeno pod okriljem SiNAPSE, ki je, po naključju, v tiskani obliki izšla prav na Slovenski dan možganov v reviji Frontiers in Public Health. Prvi del te raziskave (https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.690421) je pokazal, da med slovensko javnostjo vlada velik interes za zdravje možganov in za prakse, ki so povezane z ohranjevanjem le-tega. V drugem delu (https://doi.org/10.3389/fpubh.2025.1490846) pa se je izkazalo, da na prepoznavanje ter tudi izvajanje praks, koristnih za zdravje možganov, vpliva »možganoslovna« izobrazba. Tovrstno izobraženi posamezniki so namreč bolj točno prepoznali koristne prakse za ohranjevanje zdravja možganov ter bolj pogosto poročali o njihovem doslednem izvajanju. Zanimivo, v višjem odstotku pa so prepoznali tudi možganske bolezni, katerih pojavnost lahko zmanjšamo z zdravim življenjskim slogom. Raziskava poudarja pomen izobraževanja in ozaveščanja javnosti o dejavnikih, ki lahko prispevajo k boljšemu zdravju možganov. Glavna pomanjkljivost raziskave je bilo naključno vzorčenje – vzorec ni bil reprezentativen za celotno slovensko populacijo, saj je bilo večje zastopanje mladih, žensk in ljudi iz osrednjeslovenske regije. Boljše vzorčenje je bilo naslovljeno v nadaljnji raziskavi javnega mnenja iz leta 2022/2023, rezultati katere so v grobem skladni z ugotovitvami prve raziskave. Rokopis je v pripravi.
Čeprav je še prezgodaj, da bi ljudem priporočali povečano uživanje hrane, bogate z litijem, ali jemanje litijevega orotata – ki se v ZDA prodaja kot nereguliran prehranski dodatek – med raziskovalci vlada optimizem, da bi litijev orotat ali podobne spojine kmalu lahko vstopile v klinična preskušanja in morda spremenile način zdravljenja Alzheimerjeve bolezni.